Sa culture, sa mémoire sont là totalement imprégnées de la culture méditerranéenne. De 1964 à 1969, il fait ses études au Liceo artistico de sa ville natale. Dans les années 70, l’artiste travaille avec « des photos de façon post conceptuelle », travail qu’il abandonne peu à peu pour se tourner vers une figuration plus expressive. Sa première exposition personnelle sera organisée en 1976. En 1980, Paladino est cofondateur du mouvement de la Trans-avant-garde italienne (Francesco Clemente, Enzo Cucchi, Sandro Chia, Nicola de Maria). La même année, il participe à la Biennale de Venise avec ce groupe. Dans les années 80, Mimmo Paladino réalise des toiles très colorées où se retrouve « l’imagerie de notre culture » ; l’artiste peint d’étranges animaux, des personnages hybrides et distordus.